ЕКТОЇН ПРИ ЛІКУВАННІ ПОДРАЗНЕНЬ І ЗАПАЛЕНЬ ПОВЕРХНІ ОКА

ЕКТОЇН ПРИ ЛІКУВАННІ ПОДРАЗНЕНЬ І ЗАПАЛЕНЬ ПОВЕРХНІ ОКА

Андреас Більштейн, Аня Генріх, Анна Рибачук, та Ральф Месгес 

Перекладено та скорочено.

Поверхня ока стикається з різними неспецифічними стресовими факторами, що призводить до подразнення та запалення епітелію, що викликає дискомфорт у пацієнтів. Ектоїн є бактеріальним екстремолітом, який здатний захищати білки та біологічні мембрани від пошкоджень, викликаних екстремальними умовами навколишнього середовища, такими як спека, ультрафіолетове світло, висока осмолярність або сухість. Дані доклінічних і клінічних досліджень підтверджують його ефективність у лікуванні кількох запальних захворювань, пов’язаних з епітелієм, у тому числі поверхні ока. У цьому огляді ми проаналізували 16 останніх клінічних випробувань очних крапель ектоїну у пацієнтів з алергічним кон’юнктивітом або іншими неспецифічними запаленнями очей, спричиненими, наприклад, офтальмологічними операціями. Результати цих досліджень були розглянуті в контексті інших опублікованих робіт про ектоїн. Таким чином, пацієнтів із подразненнями та неспецифічними запаленнями поверхні ока успішно лікували очними краплями, що містять ектоїн. У цих пацієнтів спостерігалося значне покращення очних симптомів алергічного ринокон’юнктивіту, післяопераційного вторинного синдрому сухого ока або реепітелізації ока після операції. Використання ектоїну як доповнення до антигістамінних препаратів у пацієнтів з алергією прискорювало полегшення симптомів на кілька днів, а його застосування як доповнення до антибіотиків призвело до швидшого закриття рани. Ектоїн є природною речовиною з відмінною переносимістю та профілем безпеки, тому є корисною альтернативою для пацієнтів із запальним подразненням поверхні ока, які бажають уникнути місцевих реакцій та побічних ефектів, пов’язаних із фармакологічною терапією, або хочуть підвищити ефективність стандартної схеми лікування.

Ектоїн, екстремоліт, є природною захисною молекулою, яка міститься в бактеріях, які виживають в екстремальних умовах солоності, посухи, опромінення, pH і температури [1, 2]. Ектоїн утворює захисний гідратаційний щит навколо білків та інших біомолекул [3], який базується на його сильній здатності зв’язувати молекули води [4]. Цей спосіб дії відомий як «преференційне виключення» [5, 6, 7]. Даний ефект захищає білки від пошкодження та необоротної денатурації та стабілізує біологічні мембрани [4 , 8-10 ]. У доклінічних дослідженнях було показано, що ектоїн захищає клітини легенів і шкіри від пошкодження, спричиненого токсичними частинками забруднення, і запобігає подальшій активації запальних каскадів [11-16]. Подібний ефект спостерігався в модельних системах для запальних захворювань кишечника [17]. Цікаво, що ектоїн може стабілізувати ліпідні шари в легеневих поверхнево-активних речовинах, а також слізну плівку очей проти фізичного стресу [18-22].

Обнадійливі результати клінічних випробувань були розглянуті Casale та його колегами [23], які приписували ефективність місцевого застосування ектоїну при запаленнях верхніх дихальних шляхів, таких як гострий фарингіт/ларингіт [24, 25], риносинусит, сухий риніт та гострий бронхіт [26]. Крім того, декілька випробувань показали ефективність ектоїну при різних захворюваннях із порушенням бар’єрних функцій, таких як сухий риніт [27], слизовий мукозит, спричинений хіміотерапією [28], запалення легень, спричинене забруднювачами навколишнього середовища [29], профілактика інфекцій верхніх дихальних шляхів [30] та атопічний дерматит [31]. Крім того, були опубліковані дослідження щодо алергічного ринокон’юнктивіту [27, 32, 33] та синдрому сухого ока [34, 35]. Серед цих опублікованих досліджень застосування ектоїну для лікування офтальмологічних показань спонукало нас виконати детальний аналіз використання ектоїну в цій галузі. Поверхня ока (рогівка, кон’юнктива і слізна плівка) є чутливою частиною людського тіла, яка піддається впливу різних факторів навколишнього середовища, таких як спека, сухе повітря, забруднюючі речовини або алергени. 

Алергічні захворювання, в тому числі алергічний ринокон'юнктивіт, є глобальним тягарем для здоров'я. Повідомляється, що глобальна поширеність усіх алергічних захворювань становить 20-30% [36], що призводить до високого тиску на соціально-економічні системи. Доповідь Глобальної європейської мережі з питань алергії та астми вказала, що реалістично можна очікувати економії коштів у розмірі понад 100 мільярдів євро за рахунок кращого лікування алергічних захворювань [37]. Рекомендації «Алергічний риніт та його вплив на астму» (ARIA) 2008 та 2016 років надають лікарям допомогу в розробці алгоритму лікування алергічного риніту та кон’юнктивіту залежно від тяжкості та тривалості симптомів [38, 39]. Фармакологічна терапія з використанням пероральних/місцевих антигістамінних препаратів, інтраназальних глюкокортикостероїдів, пероральних глюкокортикостероїдів, деконгестантів і хромонів, вважається ключовим моментом лікування алергічного риніту та кон’юнктивіту. Тим не менш, відповідна частка пацієнтів із симптомами все ще недостатньо лікується [40–44]. Дослідження показало, що близько 60% хворих на алергічний риніт у США «дуже зацікавлені» у випробуванні нових ліків [45]. Більше того, багато пацієнтів не бажають використовувати фармакологічну терапію через страх місцевого подразнення та побічних ефектів, пов’язаних із седативними антигістамінними препаратами, що, у свою чергу, може призвести до поганої відповідності лікуванню [46, 47]. Таким чином, нефармакологічна терапія з найкращим профілем переносимості та безпеки становить інтерес для багатьох пацієнтів з алергічним ринокон'юнктивітом.

Окрім алергічного подразнення поверхні ока, інші шкідливі впливи, такі як травми, опіки або фізичні травми, також призводять до запалення та подразнення епітелію, що стикається з повітрям, кон’юнктиви та рогівки. Після початкового пошкодження запальне подразнення призводить до симптомів, подібних до тих, що описані для синдрому сухого ока (ССО). У більшості випадків симптоми ССО розвиваються як наслідок широкого спектру різних причин і не обмежуються лише попереднім хірургічним втручанням (катаракта, корекція косоокості та LASIK [48-52]), але ССО також може виникати внаслідок впливу навколишнього середовища, перенесених запальних захворювань (хронічний блефарит, травматична ерозія рогівки, кератит різної етіології та ін.), носіння контактних лінз, прийому деяких лікарських засобів (холінергічних і антигістамінних препаратів, альфа- і бета-блокаторів, тощо [53]). У всіх згаданих випадках початкове порушення поверхні ока супроводжується періодом подразнення та дискомфорту на поверхні ока, що сприяє зниженню якості життя. Разом із застосуванням необхідних ліків, таких як антибіотики (у разі хірургічного втручання), стероїди (у разі запалення) або лубриканти та засоби, що сприяють загоєнню ран, необхідно лікувати дискомфорт на поверхні ока та сприяти швидшому періоду відновлення.

Після початкових контрольованих випробувань лікування алергічного ринокон’юнктивіту ектоїном, розглянутих Eichel [54], і перших задокументованих методів лікування ССО ектоїном [35] було проведено кілька реальних, інтервенційних або неінтервенційних випробувань очних крапель на основі ектоїну. У цій статті ми проаналізували літературу щодо лікування подразнень поверхні ока за різними показаннями. Ми зосередилися на лікуванні ектоїном алергічного ринокон’юнктивіту та післяопераційному лікуванні подразнення очей і дискомфорту. Представлений тут системний огляд спрямований на дослідження доказів використання цієї цікавої речовини для місцевого лікування подразнень поверхні очей.

Було включено 16 клінічних досліджень [33, 56-70 ], які вивчали потенційну роль ектоїну в алергічному кон’юнктивіті, весняному кон’юнктивіті, функціональній епіфорі та подразненні поверхні ока після зовнішньої пошкодження у всього 1795 хворих.

За винятком одного дослідження [65], усі дослідження були реальними дослідженнями застосування 2% ектоїнових очних крапель у різних ситуаціях протягом періоду до 6 місяців, як монотерапії або в комбінації з іншими втручаннями.

Використовуваними продуктами порівняння були системні або місцеві антигістамінні препарати [33, 68], стандарт лікування (різноманітність препаратів відповідно до національних рекомендацій), плацебо [65, 72, 73] та фторметолон [61].

У 16 різних дослідженнях було вивчено загалом 1795 суб’єктів, з них 1225 застосовували очні краплі ектоїн протягом відповідного періоду спостереження. Чотири клінічних випробування спеціально вивчали ефект ектоїну у дітей та підлітків (загалом 524 суб’єкти, з яких 492 використовували очні краплі з ектоїном); наймолодшій дитині було 2 роки. Два інших випробування включали дітей і дорослих, але не опублікували вік учасників. Чотирнадцять із 16 досліджень включали як чоловіків, так і жінок. Два дослідження включали лише пацієнтів чоловічої статі. Більшість досліджень проводилися в Україні, а також у Німеччині, Польщі, Канаді, Іспанії та Італії. 

Детальну інформацію про дизайн дослідження та включені дослідження можна знайти в оригіналі статті.

Усі 16 досліджень оцінювали безпеку очних крапель ектоїну. Це особливо цікаво, оскільки в деяких дослідженнях досліджувалися дуже чутливі групи пацієнтів, як-от діти віком від 2 років і пацієнти, які нещодавно перенесли операцію на очах. Зокрема, у 4 дослідженнях дітей і підлітків спеціально лікували очними краплями з ектоїном, а в 2 дослідженнях оцінювали очні краплі у дітей, підлітків і дорослих. Жодне з досліджень не повідомляло про серйозні побічні ефекти. 

4.1. Дизайн дослідження та доступна інформація

Ми виявили дві основні області подразнення та запалення ока, де вивчали ектоїнові очні краплі (ЕОК): (1) алергічний кон’юнктивіт і (2) неспецифічне подразнення та запалення ока, спричинене фізичним ушкодженням ока (наприклад, хірургічним втручанням або опіком).

У рамках алергічного кон’юнктивіту 5 досліджень вивчали вплив ЕОК на сезонний алергічний риніт [33, 59, 62, 65, 68], а 2 дослідження включали пацієнтів із весняним кон’юнктивітом [56, 57]. Основними кінцевими параметрами всіх досліджень були симптоми, про які повідомляли пацієнти, разом із специфічними для дослідження вимірюваннями, пов’язаними з відповідними кінцевими точками дослідження. Дослідження відрізнялися за досліджуваними популяціями (діти, дорослі), періодом застосування ЕОК (від 1 тижня до 6 місяців) та дизайном (порівняльні, перехресні, додаткові, непорівняльні, з паралельним лікуванням очей і носа, ретроспективний випадок) лише одне випробування було плацебо-контрольованим. Загальна кількість учасників 7 досліджень алергічного кон’юнктивіту становила 444, у тому числі 254 дитини. Цікаво, що в одному дослідженні брали участь 192 пацієнти, тоді як інші 6 досліджень включали в середньому 42 пацієнти.

Усі дослідження алергічного кон’юнктивіту показали значне покращення результатів, про які повідомляли пацієнти, після застосування ЕОК, яке було значно кращим, ніж плацебо [65] і, принаймні, порівнянним із стандартними фармакологічними методами лікування, такими як кетотифен або азеластин [33, 68]. Застосування разом із стандартною терапією призвело до більш швидкого зменшення симптомів, ніж стандартна терапія окремо [68]. Цікаво, що одне тривале застосування у пацієнтів з весняним кон’юнктивітом відстрочило використання кортикостероїдів у 75% пацієнтів [56]. Усі 7 досліджень повідомили про дуже добру переносимість і безпеку ЕОК як у дітей, так і у дорослих, яка навіть була значно кращою, ніж визнані безрецептурні препарати, такі як кетотифен або азеластин [33, 57].

Як показано вище, загальна картина, описана в розглянутих дослідженнях, полягає в хорошій ефективності ЕОК у лікуванні симптомів алергічного кон’юнктивіту як у вигляді монотерапії, так і в комбінації з іншими втручаннями, а також дуже хорошою переносимістю та чудовим профілем безпеки. Особливо цікаві результати додаткового ефекту ектоїну при застосуванні разом з фармакотерапією, оскільки різні дослідження алергічного риніту пропонують комбіновану терапію. 

Решта 9 досліджень вивчали неспецифічне подразнення очей і запалення поверхні ока після шкідливого впливу, такого як хірургічне втручання, опік ока або некласифіковане порушення. У 7 дослідженнях лікування за допомогою  ЕОК проводилося в післяопераційній фазі з різних причин (косоокість, травматичні пошкодження та прогресуючий кератоконус) [58, 60, 63, 64, 67]. Одне дослідження вивчало вплив на функціональну епіфору невідомого походження [61], інше — на загоєння після опіку ока [66], а одне дослідження — вплив під час асептичного увеїту після проникаючого поранення [67]. Аналіз підгруп щодо подразнення через тривале використання контактних лінз також проводився в одному дослідженні [70]. Знову ж таки, із загалом 268 дітей і підлітків у 2 дослідженнях, проведених виключно в цій популяції [64, 67], ЕОК застосовувався до дуже чутливої групи пацієнтів.

Одним із характерних результатів усіх досліджень був позитивний вплив ЕОК на загоєння ран і реепітелізацію у відповідних дослідженнях: Pastukh et al. [63], Гороховська та ін. [60], а Саржевська та Табакова [66] повідомили про швидше загоєння, коли ЕОК застосовували одночасно зі звичайним режимом після пошкодження очей, а Риков та ін. повідомили про позитивний вплив на зменшення післяопераційних рубців [64]. Усі 8 досліджень, проведених під час, після пошкодження або післяопераційної фази, повідомили про позитивні ефекти ЕОК порівняно зі стандартним лікуванням або навіть із закапуванням гіалуронату натрію [66]. Такі симптоми подразнення/запалення очного епітелію, такі як гіперемія кон’юнктиви або відчуття стороннього тіла, часто називають вторинним синдромом сухого ока. Ці результати підтверджуються дослідженням Мартінеза та ін., у якому було продемонстровано порівняльну ефективність ЕОК з фторметолоном у лікуванні функціональних симптомів епіфори без типових негативних побічних ефектів, таких як внутрішньоочний тиск, який пов’язаний з лікуванням кортикостероїдами [61].

 

У цьому огляді ми надаємо докази, засновані на огляді 16 незалежних досліджень у 6 країнах, що подразнення та запалення поверхні ока можна лікувати очними краплями на основі ектоїну, окремо або в поєднанні з іншими (фармакологічними) методами лікування. Незважаючи на те, що багато досліджень показали обмеження щодо дизайну дослідження або звітності, можна підтвердити наступне: ектоїн є природною речовиною з унікальним механізмом дії на поверхню ока та з відмінною переносимістю та профілем безпеки. Цей висновок підтверджується роботами інших колег, які розглядали ефективність ектоїну при запаленні верхніх дихальних шляхів або алергічному риніті та інших показаннях. Особливо слід детально проаналізувати дослідження синдрому сухого ока, які не були предметом цього огляду, для подальшого зміцнення доказової бази щодо застосування ектоїну в очах.

Цей систематичний огляд літератури розширює раніше існуючі знання про речовину двома способами.

З одного боку, деякі статті, цитовані в оглядовому звіті про пацієнтів з алергічним кон’юнктивітом або ринокон’юнктивітом, які лікували в реальних сценаріях. Це означає, що багато пацієнтів мали супутні захворювання та приймали супутні ліки від основної патології або інших супутніх захворювань. З цих реальних доказів ми можемо зробити висновок, що ефекти, продемонстровані в цих ситуаціях, загалом такі ж, як ті, що спостерігалися раніше в більш відібраних популяціях контрольованих випробувань.

З іншого боку, ці нещодавно опубліковані статті розширюють наші знання в області нових показань за межами алергічного кон’юнктивіту. Є повідомлення про застосування ектоїну при травматичному увеїті після проникаючого поранення ока та подібних травматичних ситуаціях. Також речовину досліджували при вразливому післяопераційному стані ока після хірургічних втручань на рогівці або при операціях з корекції косоокості, а також післяопікового лікування. З цих спостережень ми дізнаємося, що в хірургічній галузі офтальмології, травматології, нехірургічних ушкоджень або подразнень поверхні ока особливі властивості ектоїну щодо відновлення бар’єрних функцій можуть відкрити нову перспективу для цього методу лікування.

Таким чином, очні краплі на основі ектоїну є життєздатною альтернативою або додатковим варіантом лікування неспецифічного подразнення очей і запалення очей, діючи через стабілізацію епітеліального бар’єру органу.

1. Bownik A., Stepniewska Z. Ectoine as a promising protective agent in humans and animals. Arhiv za Higijenu Rada i Toksikologiju. 2016;67(4):260–265. doi: 10.1515/aiht-2016-67-2837.

2. Lentzen G., Schwarz T. Extremolytes: natural compounds from extremophiles for versatile applications. Applied Microbiology and Biotechnology. 2006;72(4):623–634. doi: 10.1007/s00253-006-0553-9.

3. Galinski E. A., Stein M., Amendt B., Kinder M. The kosmotropic (structure-forming) effect of compensatory solutes. Comparative Biochemistry and Physiology Part A: Physiology. 1997;117(3):357–365. doi: 10.1016/S0300-9629(96)00275-7. 

4. Zaccai G., Bagyan I., Combet J., et al. Neutrons ССОcribe ectoine effects on water H-bonding and hydration around a soluble protein and a cell membrane. Scientific Reports. 2016;6(1):p. 31434. doi: 10.1038/srep31434.

5. Arakawa T., Timasheff S. N. The stabilization of proteins by osmolytes. Biophysical Journal. 1985;47(3):411–414. doi: 10.1016/S0006-3495(85)83932-1.

6. Hahn M. B., Solomun T., Wellhausen R., et al. Influence of the compatible solute ectoine on the local water structure: implications for the binding of the protein G5P to DNA. The Journal of Physical Chemistry B. 2015;119(49):15212–15220. doi: 10.1021/acs.jpcb.5b09506. 

7. Smiatek J., Harishchandra R. K., Rubner O., Galla H. J., Heuer A. Properties of compatible solutes in aqueous solution. Biophysical Chemistry. 2012;160(1):62–68. doi: 10.1016/j.bpc.2011.09.007. 

8. Czech L., Hermann L., Stöveken N., et al. Role of the extremolytes ectoine and hydroxyectoine as stress protectants and nutrients: genetics, phylogenomics, biochemistry, and structural analysis. Genes. 2018;9(4).

9. Harishchandra R. K., Wulff S., Lentzen G., Neuhaus T., Galla H. J. The effect of compatible solute ectoines on the structural organization of lipid monolayer and bilayer membranes. Biophysical Chemistry. 2010;150(1-3):37–46. doi: 10.1016/j.bpc.2010.02.007. 

10. Roychoudhury A., Haussinger D., Oesterhelt F. Effect of the compatible solute ectoine on the stability of the membrane proteins. Protein and Peptide Letters. 2012;19(8):791–794. doi: 10.2174/092986612801619570.

11. Kroker M., Sydlik U., Autengruber A., et al. Preventing carbon nanoparticle-induced lung inflammation reduces antigen-specific sensitization and subsequent allergic reactions in a mouse model. Particle and Fibre Toxicology. 2015;12(1):p. 20. doi: 10.1186/s12989-015-0093-5.

12. Peuschel H., Sydlik U., Grether-Beck S., et al. Carbon nanoparticles induce ceramide- and lipid raft-dependent signalling in lung epithelial cells: a target for a preventive strategy against environmentally-induced lung inflammation. Particle and Fibre Toxicology. 2012;9(1):p. 48. doi: 10.1186/1743-8977-9-48. 

13. Peuschel H., Sydlik U., Haendeler J., et al. c-Src-mediated activation of Erk1/2 is a reaction of epithelial cells to carbon nanoparticle treatment and may be a target for a molecular preventive strategy. Biological Chemistry. 2010;391(11):1327–1332. doi: 10.1515/BC.2010.131.

14. Sydlik U., Gallitz I., Albrecht C., Abel J., Krutmann J., Unfried K. The compatible solute Ectoine protects against nanoparticle-induced neutrophilic lung inflammation. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 2009;180(1):29–35. doi: 10.1164/rccm.200812-1911OC.

15. Sydlik U., Peuschel H., Paunel-Görgülü A., et al. Recovery of neutrophil apoptosis by ectoine: a new strategy against lung inflammation. The European Respiratory Journal. 2013;41(2):433–442. doi: 10.1183/09031936.00132211.

16. Unfried K., Kroker M., Autengruber A., Gotić M., Sydlik U. The compatible solute ectoine reduces the exacerbating effect of environmental model particles on the immune response of the airways. Journal of allergy. 2014;2014:7.708458

17. Abdel-Aziz H., Wadie W., Abdallah D. M., Lentzen G., Khayyal M. T. Novel effects of ectoine, a bacteria-derived natural tetrahydropyrimidine, in experimental colitis. Phytomedicine. 2013;20(7):585–591. doi: 10.1016/j.phymed.2013.01.009.

18. Dwivedi M., Brinkkötter M., Harishchandra R. K., Galla H. J. Biophysical investigations of the structure and function of the tear fluid lipid layers and the effect of ectoine. Part B: artificial lipid films. Biochimica et Biophysica Acta. 2014;1838(10):2716–2727. doi: 10.1016/j.bbamem.2014.05.007. 

19. Dwivedi M., Backers H., Harishchandra R. K., Galla H. J. Biophysical investigations of the structure and function of the tear fluid lipid layer and the effect of ectoine. Part A: Natural meibomian lipid films. Biochimica et Biophysica Acta. 2014;1838(10):2708–2715. doi: 10.1016/j.bbamem.2014.05.011. 

20. Dwivedi M., Harishchandra R. K., Galla H. J. Fluidizing effect of compatible solutes on bilayer lipid membranes. 2012. pp. 1–14.

21. Harishchandra R. K., Galla H. J. Influence of Compatible Solutes on the Lung Surfacant Monolayer. 2010.

22. Harishchandra R. K., Sachan A. K., Kerth A., Lentzen G., Neuhaus T., Galla H. J. Compatible solutes: ectoine and hydroxyectoine improve functional nanostructures in artificial lung surfactants. Biochimica et Biophysica Acta. 2011;1808(12):2830–2840. doi: 10.1016/j.bbamem.2011.08.022.

23. Casale M., Moffa A., Carbone S., et al. Topical ectoine: a promising molecule in the upper airways inflammation—a systematic review. BioMed Research International. 2019;2019:10.

24. Dao V. A., Overhagen S., Bilstein A., Kolot C., Sonnemann U., Mösges R. Ectoine lozenges in the treatment of acute viral pharyngitis: a prospective, active-controlled clinical study. European Archives of Oto-Rhino-Laryngology. 2019;276(3):775–783. doi: 10.1007/s00405-019-05324-9. 

25. Müller D., Lindemann T., Shah-Hosseini K., et al. Efficacy and tolerability of an ectoine mouth and throat spray compared with those of saline lozenges in the treatment of acute pharyngitis and/or laryngitis: a prospective, controlled, observational clinical trial. European Archives of Oto-Rhino-Laryngology. 2016;273(9):2591–2597. doi: 10.1007/s00405-016-4060-z. 

26. Tran B.-H., Dao V.-A., Bilstein A., Unfried K., Shah-Hosseini K., Mösges R. Ectoine-containing inhalation solution versus saline inhalation solution in the treatment of acute bronchitis and acute respiratory infections: a prospective, controlled, observational study. BioMed Research International. 2019;2019:8.7945091

27. Sonnemann U., Scherner O., Werkhäuser N. Treatment of rhinitis sicca anterior with ectoine containing nasal spray. Journal of Allergy. 2014;2014:10.273219

28. Dao V. A., Bilstein A., Overhagen S., Géczi L., Baráth Z., Mösges R. Effectiveness, tolerability, and safety of ectoine-containing mouthwash versus those of a calcium phosphate mouthwash for the treatment of chemotherapy-induced oral mucositis: a prospective, active-controlled, non-interventional study. Oncology and Therapy. 2018;6(1):59–72. doi: 10.1007/s40487-018-0060-z.

29. Unfried K., Krämer U., Sydlik U., et al. Reduction of neutrophilic lung inflammation by inhalation of the compatible solute ectoine: a randomized trial with elderly individuals. International Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. 2016;Volume 11:2573–2583. doi: 10.2147/COPD.S115061.

30. Moffa A., Carbone S., Costantino A., et al. Potential role of topical ectoine for prevention of pediatric upper respiratory tract infection: a preliminary observational study. Journal of Biological Regulators and Homeostatic Agents. 2019;33(6):1935–1940. doi: 10.23812/19-387-L.

31. Marini A., Reinelt K., Krutmann J., Bilstein A. Ectoine-containing cream in the treatment of mild to moderate atopic dermatitis: a randomised, comparator-controlled, intra-individual double-blind, multi-center trial. Skin Pharmacology and Physiology. 2014;27(2):57–65. doi: 10.1159/000351381. 

32. Eichel A., Werkhaeuser N., Bilstein A., Moesges R. Meta-analysis of the efficacy of ectoine nasal spray and eye drops in the treatment of allergic rhinoconjunctivitis. Allergy. 2013;68(s97) 

33. Werkhäuser N., Bilstein A., Sonnemann U. Treatment of allergic rhinitis with ectoine containing nasal spray and eye drops in comparison with azelastine containing nasal spray and eye drops or with cromoglycic Acid containing nasal spray. Journal of Allergy. 2014;2014:13. 

34. Nosch D. S., Joos R. E., Job M. Prospective randomized study to evaluate the efficacy and tolerability of Ectoin® containing Eye Spray (EES09) and comparison to the liposomal Eye Spray Tears Again® (TA) in the treatment of dry eye disease. Contact Lens & Anterior Eye. 2020 doi: 10.1016/j.clae.2020.04.003. 

35. Veselovskaya N. N., Zherebko I. B. Assessment of functional changes tear production under the action of the eye drops on the base of natural molecule of EСTOINЕ and artificial tears in patients with dry eye syndrome on the background of endocrine ophthalmopathy. Fiziologicheskiĭ Zhurnal. 2016;62(6):118–121. doi: 10.15407/fz62.06.118.

36. WAO. White book on allergy: Update 2013 Executive Summary. 2013.

37. Zuberbier T., Lötvall J., Simoens S., Subramanian S. V., Church M. K. Economic burden of inadequate management of allergic diseases in the European Union: a GA(2) LEN review. Allergy. 2014;69(10):1275–1279. doi: 10.1111/all.12470.

38. Bousquet J., Khaltaev N., Cruz A. A., et al. Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) 2008 update (in collaboration with the World Health Organization, GA(2)LEN and AllerGen) Allergy. 2008;63(Suppl 86):8–160. doi: 10.1111/j.1398-9995.2007.01620.x.

39. Brożek J. L., Bousquet J., Agache I., et al. Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) guidelines--2016 revision. The Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2017;140(4):950–958. doi: 10.1016/j.jaci.2017.03.050. 

40. Belhassen M., Demoly P., Bloch-Morot E., et al. Costs of perennial allergic rhinitis and allergic asthma increase with severity and poor disease control. Allergy. 2017;72(6):948–958. doi: 10.1111/all.13098.

41. Bousquet J., Bachert C., Canonica G. W., et al. Unmet n ЕОКs in severe chronic upper airway disease (SCUAD) The Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2009;124(3):428–433. doi: 10.1016/j.jaci.2009.06.027.

42. Demoly P., Serrano E., Didier A., Klossek J., Bousquet P., Mesbah K. Listening to and understanding patients with allergic rhinitis. Allergy. 2010;65:729–730. 

43. Derebery J., Meltzer E., Nathan R. A., et al. Rhinitis symptoms and comorbidities in the United States: burden of rhinitis in America survey. Otolaryngology and Head and Neck Surgery. 2008;139(2):198–205. doi: 10.1016/j.otohns.2008.05.019.

44. Price D. B., Scadding G., Bachert C., et al. UK prescribing practices as proxy markers of unmet n ЕОК in allergic rhinitis: a retrospective observational study. NPJ primary care respiratory medicine. 2016;26(1):p. 16033. doi: 10.1038/npjpcrm.2016.33. 

45. Marple B. F., Fornadley J. A., Patel A. A., et al. Keys to successful management of patients with allergic rhinitis: focus on patient confidence, compliance, and satisfaction. Otolaryngology-Head and Neck Surgery. 2007;136(6_suppl):S107–S124.

46. Kaschke O., Tischer B., Maurer M. Jahresversammlung der Deutschen Gesellschaft für Hals-Nasen-Ohren-Heilkunde, Kopf- und Hals-Chirurgie e. V. Bonn: Deutsche Gesellschaft für Hals-Nasen-Ohren-Heilkunde, Kopf- und Hals-Chirurgie e. V; 2008. Auswirkungen einer steroidphobie in Deutschland auf die therapie der allergischen rhinitis mit topischen glukokortikoiden in 79.

47. Valovirta E., Ryan D. Patient adherence to allergic rhinitis treatment: results from patient surveys. The Medscape Journal of Medicine. 2008;10(10):247–247.

48. Bubnova I. A., Egorova G. B., Mitichkina T. C., Averich V. V., Fettser E. I. Secondary dry eye syndrome after keratorefractive surgeries and approaches to its treatment and prevention. Vestnik oftalmologii. 2018;134(5):294–298. 

49. Donnenfeld E. D. Current use of non-steroidal anti-inflammatory drugs in the treatment of ocular inflammation related to cataract surgery. European Ophthalmic Review. 2012;6

50. Shtein R. M. Post-LASIK dry eye. Expert review of ophthalmology. 2014;6(5):575–582.

51. Toda I. Dry eye after LASIK. Investigative Ophthalmology & Visual Science. 2018;59(14):ССО109–ССО115. doi: 10.1167/iovs.17-23538. 

52. Turu L., Alexandrescu C., Stana D., Tudosescu R. Dry eye disease after LASIK. Journal of Medicine and Life. 2012;5(1):82–84. 

53. Ceylan E., Ozer M. D., Yilmaz Y. C., et al. The ocular surface side effects of an anti-psychotic drug, clozapine. Cutaneous and Ocular Toxicology. 2015;35(1):62–66. 

54. Eichel A., Bilstein A., Werkhäuser N., Mösges R. Meta-analysis of the efficacy of ectoine nasal spray in patients with allergic rhinoconjunctivitis. Journal of Allergy. 2014;2014:12.292545 

55. Moher D., Altman D. G., Liberati A., Tetzlaff J. PRISMA statement. Epidemiology. 2011;22(1):p. 128. doi: 10.1097/EDE.0b013e3181fe7825. author reply 128.

56. Allegri P., Ciurlo C., Buzzanca C., Rissotto R. 2% ectoine eye drops in prevention of vernal kerato-conjunctivitis relapses. Allergy. 2018;73(S105):370–796. 

57. Allegri P., Marrazzo G., Ciurlo C., Mastromarino A., Autuori S., Murialdo U. Retrospective study to evaluate the efficacy on vernal kerat-conjunctivis (VKC) of 2% Ectoine versus 0,05% ketofinen eye drops. Investigative Ophthalmology & Visual Science. 2014;55(13):p. 2492.

58. Bondarenko Y. P. Experience of the use of eye drops which contain ectoine in the early post-peratonial period from the function of phaco-emulsification of cataract. Матеріали науково-практичної конференції з міжнародною участю «OPHTHALMIC HUB» (30-31 березня 2018 р.) / Відп. ред. О.П. Вітовська. 2018.

59. Drozhzhyna G. I., Troychenko L. F. New eye drops - "Eye-t Ectoin Pro" for the treatment of allergic conjunctivitis. 2015.

60. Gorokhovskaya O. T., Gulko I. P., Zhupan B. B. Modern approach in the treatment of post-traumatic corneal erosion. 2017.

61. Grau G. M., Fortuny M. L., Grau A. M., Martin M. C. G. Estudio comparativo de la eficacia del colirio con ectoína (ECTODOL®) en pacientes con epífora funcional. Estudio Clínico Presentado En El Xxviii Congreso Sociedad, Española De Cirugía Plástica Ocular Y Órbita (Secpoo) 2019.

62. Mrukwa-Kominek E., Lubon W., Janiszewska-Salamon J., Kinasz R. The Efficacy and Safety of Ectoine-Containing Eye Drops in Patients with Allergic Conjunctivitis. Vienna, Austria: Uniwersyteckie Centrum Kliniczne: 36. Congress of the European Society of Cataract & Refractive Surgeons; 2018.

63. Pastukh I. V., Goncharova N. A., Pastukh W. A. Rehabilitation of patients after various ophthalmic surgery. Scientific-practical conference with international participation “ Filatov Readings -2019”; 2019; OССОsa. 

64. Rykov S. A., et al. Post-operative medical correction in children after strabismus surgery. Archive of Ophthalmology of Ukraine. 2018;1(10) 

65. Salapatek A., et al. Ectoin®, a Novel, Non-Drug, Extremophile-Based Device, Relieves Allergic Rhinoconjunctivitis Symptoms in Patients in an Environmental Exposure Chamber Model. 2011.

66. Sarzhevska L. E., Tabakovа I. A. Our experience of eye burn treatment. Conference of ophthalmologists with international participation "Filatov Memorial Lectures 2017"; 2017; OССОsa, Ukraine. p. p. 94.

67. Serdyuk V. N., Klopotskaya N. G., Ustimenko S. B., Tarnopol’skaya I. N., Maydenko E. N., Klopotskaya E. P. The effect of ectoine on the course of traumatic uveitis in children. 2017.

68. Skrypnyk R., Seidametova G. Optimization of treatment of seasonal conjunctivitis. Ophthalmology Eastern Europe. 2017;7(2):215–221.

69. Ustimenko S. B., Maximova I. R., Alifanov I. S. The efficacy of suing lubricant eye drops in early postoperative period in patients with keratoconus. Conference of ophthalmologists with international participation "Filatov Memorial Lectures 2017"; 2017; OССОsa, Ukraine. pp. 38–39.

70. Vitovskaya O. P., Kurilina E. I., Kireev V. V., Churyumov D. S. Features of diagnosis and treatment of the secondary dry eye syndrome in the pathology of the front surface of the eye apple. Homepage Farmaplant; 2018.

71. Mrukwa-Kominek E., Lubon W., Janiszewska-Salamon J., Kinasz R. Analysis of the efficacy and safety of ectoine eye drops in patients with allergic conjunctivitis. 35. Congress of the European Society of Cataract & Refractive Surgeons; 2017. 

72. Kryuchko O. Y. T., Vovk Y. A., Lukanin A. V. An allergic rhinitis treatment: the way from an evidence to practical medicine Contemporary Pediatrics. 2014;5(61):83–87. 

73. Ryabova M. A., Georgieva L. V. Evaluation of efficiency and safety of application of Aqua Maris® Ectoin (ANS01) nasal spray in the therapy of allergic rhinitis in pregnant women. Folia Otorhinolaryngologiae Et Pathologiae Respiratoriae. 2019;25(3):94–103. 

74. Pastukh V., Goncharova N. A., Shkil E. A., Pastukh W. A. Filatov Readings -2019. OССОsa, Ukraine: Black Sea; 2019. Rehabilitation of patients after various ophthalmic surgery; pp. 236–237.

75. Meltzer E. O., Bernstein D. I., Prenner B. M., Berger W. E., Shekar T., Teper A. A. Mometasone furoate nasal spray plus oxymetazoline nasal spray: short-term efficacy and safety in seasonal allergic rhinitis. American Journal of Rhinology & Allergy. 2013;27(2):102–108. doi: 10.2500/ajra.2013.27.3864. 

76. Greiwe J. C., Bernstein J. A. Combination therapy in allergic rhinitis: what works and what does not work. American Journal of Rhinology & Allergy. 2016;30(6):391–396. doi: 10.2500/ajra.2016.30.4391. 

77. Grether-Beck S., Timmer A., Felsner I., Brenden H., Brammertz D., Krutmann J. Ultraviolet A-induced signaling involves a ceramide-mediated autocrine loop leading to ceramide _de novo_ synthesis. The Journal of Investigative Dermatology. 2005;125(3):545–553. doi: 10.1111/j.0022-202X.2005.23782.x.