Вікова катаракта і лікарська терапія: можливості й виклики для місцевої доставки антиоксидантів до кришталика

ВІКОВА КАТАРАКТА І ЛІКАРСЬКА ТЕРАПІЯ: МОЖЛИВОСТІ Й ВИКЛИКИ ДЛЯ МІСЦЕВОЇ ДОСТАВКИ АНТИОКСИДАНТІВ ДО КРИШТАЛИКА

 

 

Автори

Хамді Абделькадер, Райд Г. Алані, Барбара Пірсьонек

Уперше опубліковано в: Journal of Pharmacy and Pharmacology. – 2015. – Vol. 67. – Issue 4. – P. 537–550.

Посилання на повну версію статті англійською мовою: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jphp.12355/full#jphp12355-bib-0015

 

 

Резюме

Мета

Вивчення протикатарактних препаратів триває десятиліттями. За цей час деякі методи лікування зникли, але антиоксиданти, як і раніше, становлять великий інтерес.

 

 

Ключові положення

Первинна функція кришталика в оці людини, поряд з рогівкою, полягає в заломленні світла для правильного його фокусування на сітківці — так виходить оптимальна якість зображення. З віком кришталик зазнає морфологічних, біохімічних і фізичних змін, що призводять до його помутніння. Вікова, або стареча катаракта — одна з основних причин порушення зору у людей літнього віку. З огляду на відсутність доступу до хірургічного лікування в багатьох частинах світу, катаракта залишається головною причиною втрати зору. Хірургічне втручання є єдиним способом лікування катаракти, однак цей підхід має свої обмеження й ускладнення.

 

 

Гомеостаз кришталика

Кришталик з усіх боків омивається внутрішньоочною рідиною, що компенсує відсутність кровопостачання, забезпечуючи поживними речовинами, амінокислотами й антиоксидантами (наприклад, аскорбіновою кислотою) і видаляючи відходи, такі як молочна кислота. Підтримка живлення й гомеостазу кришталика залежить від ефективних водних та іонних каналів (аквапоринів і конексинів). Ці канали парацелюлярно і трансцелюлярно розташовані в епітелії кришталика та кортикальному шарі. Інший головний антиоксидант, GSH (глутатіон), біосинтезується в кортикальному шарі кришталика і дифундує в ядро. Молекулярна ідентифікація антиоксидантних транспортерів вивчена не до кінця, як і використання їх для посилення доставки антиоксидантів до ядра кришталика. Однак є дані, що швидкість перенесення води і водорозчинних речовин через епітелій кришталика й кортикальний шар з віком зменшується. Зниження транспортування антиоксидантів, таких як аскорбінова кислота, амінокислоти і глутатіон — прекурсор цистеїну, може призводити до вікового окислювального пошкодження кришталика й у підсумку до утворення вікової катаракти.

 

 

Ендогенні антиоксиданти в кришталику

Два ендогенних антиоксиданти (аскорбінова кислота і глутатіон) переважають у передньому сегменті ока: рогівці, трабекулярній сітці та кришталику. Ці тканини позбавлені кровоносних судин і схильні до окислювального пошкодження протягом усього життя. Названі антиоксиданти життєво важливі для очищення й усунення будь-яких пошкоджень, спричинених реактивним киснем і вільними радикалами. Вважається, що концентрація аскорбінової кислоти (вітаміну С) є найвищою в епітелії рогівки, тоді як концентрація GSH — у кришталику.

Людський організм не може синтезувати аскорбінову кислоту через відсутність L-гулонолактоноксидази, а отже, потрібне екзогенне надходження вітаміну С. Аскорбінова кислота у кришталику запобігає перекисному окисненню ліпідів мембрани та захищає катіонні насоси кришталика. Останні дані показали, що аквапорин може брати участь у перенесенні аскорбінової кислоти з внутрішньоочної рідини до кришталика.

Глутатіон може бути отриманий з раціону, але також синтезується в організмі з амінокислот цистеїну, глутамату і гліцину за допомогою γ-глутамілсинтетази та GSH-синтетази. Глутатіон біосинтезується в метаболічно активних епітеліальних клітинах кришталика, а потім переноситься в кортикальний шар і ядро кришталика через щілинне з’єднання. GSH — ефективний антиоксидант, який діє на сульфгідрильні групи (-SH), щоб підтримувати хімічну й фізичну цілісність кристалінів, захищаючи їх від посттрансляційних модифікацій і початку катарактогенезу.

 

 

Старіння кришталика і віковий катарактогенез

З віком кришталик зазнає морфологічних, біохімічних і фізичних змін, які є причинами формування вікової ядерної катаракти. Ці зміни відбуваються дуже повільно упродовж життя людини і не обмежуються конкретною анатомічною ділянкою, але впливають на різні шари кришталика.

 

 

Профілактичне лікування катаракти

Основними цілями фармакологічного лікування є відстрочення процесу помутніння кришталика, зниження захворюваності та вартості медичного обслуговування. Підраховано, що один випадок затримки настання вікової катаракти на 10 років зменшить хірургічне втручання і пов’язані з цим витрати на 50 %. За останні три десятиліття було вивчено in vivo й з інкубованими кришталиками багато антикатарактальних агентів; ці препарати показують обнадійливі результати. Однак використання деяких агентів для лікування катаракти у людини поставлено під сумнів.

Остаточного й ефективного фармакологічного лікування катаракти до цього часу не знайдено. У таблиці представлені основні характеристики деяких терапевтичних груп, які є обнадійливими щодо уповільнення/реверсії вікової катаракти.

 

Основні характеристики потенційних агентів для антикатарактальної терапії

Фармакологічна група	Переваги	Недоліки
Аспірин/ аспіриноподібні препарати, наприклад, аспірин, ібупрофен і парацетамол	Антиденатурувальні агенти завдяки ацетилуванню білків кришталика. Слабкі антиоксиданти, знижують цукор у плазмі. Ефективні як системно, так і місцево	Основні системні побічні ефекти, наприклад, виразка шлунка і ниркова недостатність. Очні побічні ефекти, наприклад, відчуття поколювання і подразнення рогівки. Потрібні подальші дослідженя і клінічні випробування на різних моделях катаракти
Протеїнові стабілізатори/ захисні засоби, наприклад, бендазак і гідроксибендазак	Інгібують агрегацію та денатурацію білка, затримують посттрансляційні модифікації. Ефективні як системно, так і місцево	Недостатньо вивчено довгострокову безпеку для тканин ока. Немає клінічних випробувань на великих групах
Антагоніст фактора росту опіоїдів, наприклад, налтрексон	Підтримує щільність епітелію кришталика. Захищає від катарактогенезу, спричиненого синдромом сухого ока. Посилює перенесення ендогенних антиоксидантів і прекурсорів на ядро кришталика	Надмірна активація волокон кришталика може призвести до виникнення дифузійного бар’єра для ядра кришталика. Помутніння кришталика через надмірну експресію переносників аскорбінової кислоти. Немає досліджень і клінічних випробувань
Флавоноїди, наприклад, кверцетин, діосмін і куркумін	Мають антиоксидантні властивості. Є інгібіторами альдозоредуктази	Погано розчиняються у воді. Хімічно нестійкі. Немає клінічних випробувань на великих групах
N-ацетилкарнозин	Має антиоксидантні й антиглікаційні властивості. Реверсує процес катарактогенезу	Немає клінічних випробувань на великих групах. Одноцентрові дослідження

 

Екзогенні антиоксиданти

Останнім часом велику увагу приділяють ролі антиоксидантів у підтриманні структурної та хімічної цілісності білків кришталика. Антиоксиданти, також відомі як відновники, є молекулою, здатною пригнічувати окиснення інших фізіологічно активніших молекул завдяки хімічному відновленню, за якого молекула антиоксиданту приймає два або більше електронів від вільних радикалів чи активних форм кисню.

Антиоксиданти поділяють на дві основні великі групи залежно від того, розчинні вони у воді (гідрофільні) чи нерозчинні (ліпофільні). Відомими водорозчинними антиоксидантами, тіоловими антиоксидантами та їхніми хімічними похідними, які було нещодавно виділено як антикатарактальні агенти, є GSH, цистеїн, проліки цистеїну L-2-оксотіазолідин-4-карбонової кислоти (ОТЗ), N-ацетилкарнозин, N-ацетилцистеїн і N-ацетилцистеїнамід.

Краплі N-ацетилкарнозину (1 %) дали обнадійливі результати в лікуванні/профілактиці вікової катаракти людини і показали хорошу переносимість препарату для очей до 6 і 9 місяців. В іншому дослідженні місцеве застосування N-ацетилкарнозину (2 % у відношенні ваги до об’єму) сприяло ослабленню в помутнінні кришталика незрілої катаракти або ядерного склерозу у собак, тоді як для зрілої катаракти чи катаракти, пов’язаної з внутрішньоочним запаленням, було зафіксовано максимальне зниження. N-ацетилкарнозин — це проліки карнозину, який пригнічує перекисне окиснення ліпідів моделей мембран. Виявлено, що через 15–30 хвилин після закапування в очі кролика N-ацетилкарнозин забезпечує дозозалежний гідроліз при проходженні через рогівку і вивільняє карнозин у передній камері ока.

 

 

Проблеми антиоксидантної терапії

Література містить суперечливі висновки: доведено користь оральних антиоксидантних добавок, але тривале застосування їх дає обмежені вигоди. Достатні рівні антиоксиданту у внутрішньоочній рідині дуже важливі для створення градієнта концентрації, який може направляти поживні речовини до цільових ділянок у ядрі кришталика; судячи з усього, через серцево-судинну систему це відбувається неефективно.

Поточні дослідження зосереджені на розробленні передових систем доставки антиоксидантів на передній сегмент ока для кращої очної біодоступності, а отже, кращих терапевтичних результатів через обхід основних анатомічних і фізіологічних бар’єрів ока, наприклад, прекорнеальної слізної плівки, обмежувальних щільних контактів у ліпофільному епітелії рогівки та носослізного каналу.

 

 

Посилання на список використаної у статті літератури: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jphp.12355/full#references